Vacina contra o melanoma: o anúncio veio antes dos dados
- Maria do Rio
- há 3 dias
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A Moderna e a Merck anunciaram resultados positivos num ensaio com 1.137 doentes com melanoma. A dimensão do benefício, os dados completos de segurança e o efeito sobre a sobrevivência continuam por conhecer.
A promessa da intismeran chegou antes dos números
A Moderna e a Merck anunciaram que um ensaio clínico de fase 3 com uma terapia individualizada de mRNA contra o cancro atingiu os seus principais objetivos. Divulgaram a conclusão, mas não os resultados numéricos que permitiriam avaliá-la.
O ensaio INTerpath-001 incluiu 1.137 pessoas com melanoma cutâneo de alto risco, nos estádios IIB a IV, cujo tumor tinha sido completamente removido por cirurgia. Os participantes foram distribuídos aleatoriamente, numa proporção de dois para um, entre dois grupos. Um recebeu Keytruda, nome comercial do pembrolizumab, associado à intismeran. O outro recebeu Keytruda sem a vacina experimental.
Segundo as duas empresas, a combinação produziu uma melhoria estatisticamente significativa na sobrevivência sem recidiva, o objetivo principal do ensaio, e na sobrevivência sem metástases à distância, um dos objetivos secundários. O primeiro indicador mede o tempo entre a distribuição aleatória dos participantes e uma recidiva local, regional ou distante, ou a morte por qualquer causa. O segundo acompanha o aparecimento de metástases à distância ou a morte.
O comunicado conjunto da Merck e da Moderna não informa quantas recidivas ocorreram em cada grupo. Também não apresenta a redução absoluta do risco, os valores do hazard ratio, os intervalos de confiança ou a duração mediana do acompanhamento. Refere apenas que uma análise intercalar previamente definida encontrou diferenças classificadas pelas empresas como estatisticamente significativas e clinicamente relevantes.
Os resultados deverão ser apresentados num congresso médico internacional e entregues às autoridades reguladoras. Nessa altura, será possível conhecer a distância entre os dois grupos e verificar se o benefício se distribuiu de modo semelhante pelos diferentes tipos de doentes incluídos.
Um grupo recebeu Keytruda; o outro, Keytruda associado à intismeran. O pembrolizumab já é utilizado como tratamento adjuvante em determinados doentes com melanoma de alto risco depois da remoção cirúrgica do tumor. O ensaio procurou saber se a introdução da vacina reduzia ainda mais a probabilidade de a doença regressar ou se disseminar. A intismeran não foi avaliada isoladamente.
Uma vacina que começa no tumor
Depois da cirurgia, uma amostra do tumor é analisada para identificar mutações que possam originar neoantigénios. Estes são marcadores moleculares presentes nas células cancerígenas e ausentes, em princípio, das células normais da mesma pessoa.
A informação selecionada é codificada numa molécula sintética de mRNA. Segundo a descrição das empresas, cada tratamento pode incluir instruções correspondentes a um máximo de 34 neoantigénios. Quando o mRNA é administrado, essas instruções são traduzidas pelo organismo e apresentadas ao sistema imunitário, procurando desencadear uma resposta das células T contra as células que transportam os mesmos alvos.
O Keytruda intervém através de outro mecanismo. É um anticorpo que bloqueia o recetor PD-1, uma das estruturas envolvidas na contenção da resposta imunitária. Ao interferir nessa via, pode permitir que as células de defesa reconheçam e combatam o tumor com menos restrições. Os alvos fornecidos pela intismeran procuram dirigir essa resposta para as células cancerígenas.
Não há uma reserva hospitalar de doses idênticas à qual se possa recorrer. Cada tumor tem de ser analisado, os alvos têm de ser escolhidos e o produto tem de ser fabricado para a pessoa que irá recebê-lo. Dois doentes com o mesmo diagnóstico podem apresentar conjuntos de mutações diferentes, pelo que a vacina produzida para um deles não serve necessariamente para o outro.
Este processo foi realizado individualmente para os participantes que receberam a intismeran. A designação do tratamento era a mesma, mas o conteúdo da vacina dependia das mutações encontradas em cada tumor.
De menos de vinte doentes a um ensaio de fase 3
A ideia de construir vacinas a partir das mutações de cada tumor não nasceu com este anúncio. Em 2017, investigadores ligados ao Dana-Farber Cancer Institute, à Harvard Medical School e ao Broad Institute publicaram na Nature um pequeno estudo sobre vacinas personalizadas contra o melanoma. Participaram apenas seis doentes, mas os investigadores conseguiram provocar respostas imunitárias dirigidas contra neoantigénios selecionados nos respetivos tumores.
Esse trabalho inicial sobre vacinas pessoais contra o melanoma, liderado por Patrick Ott e Catherine Wu, não podia demonstrar eficácia clínica numa população tão reduzida. Mostrou que era possível identificar mutações, escolher alvos e produzir uma vacina capaz de mobilizar células imunitárias contra eles.
O INTerpath-001 inscreveu 1.137 participantes. Com esta dimensão, o estudo pôde acompanhar recidivas, metástases e mortes e comparar a evolução dos dois grupos. Nos primeiros estudos, procurava-se sobretudo saber se a vacina podia ser produzida e provocar uma resposta imunitária. O ensaio de fase 3 foi concebido para detetar uma alteração na evolução clínica da doença.
O registo público do INTerpath-001 confirma que o ensaio é aleatorizado, duplamente cego e controlado por placebo e por comparador ativo. A intismeran foi administrada de três em três semanas, até nove doses. O Keytruda foi administrado de seis em seis semanas, também até nove ciclos, durante um período aproximado de um ano.
O estudo deverá prosseguir para avaliar outros indicadores. Entre eles está a sobrevivência global, sobre a qual não havia resultados públicos no momento do anúncio. Saber que uma terapêutica atrasa a recidiva não permite, por si só, concluir que prolonga a vida.
O que o comunicado diz e o que ainda não permite saber
A Moderna e a Merck afirmam que não foram identificados novos sinais de segurança e que o perfil da combinação foi semelhante ao observado em estudos anteriores. Não divulgaram, contudo, a frequência e a gravidade dos efeitos adversos, as interrupções do tratamento ou as diferenças registadas entre os dois grupos.
O Keytruda pode provocar reações imunitárias graves, embora estas não ocorram em todos os doentes. Com a introdução de uma terapia experimental, será necessário conhecer os efeitos adversos observados e relacioná-los com a redução do risco de recidiva.
O comunicado não indica se o benefício foi semelhante em todos os estádios incluídos, se variou consoante as características moleculares dos tumores ou se houve grupos de doentes nos quais a diferença foi pequena ou inexistente. Sem as taxas observadas em cada grupo, também não é possível calcular quantas pessoas teriam de receber a vacina para evitar uma recidiva adicional.
A redução absoluta do risco dará a dimensão clínica da diferença. Os intervalos de confiança mostrarão a precisão das estimativas, enquanto a duração do acompanhamento permitirá observar se a distância entre os grupos se mantém. Estas informações não constam do anúncio.
O melanoma pode não representar todos os cancros
Os melanomas tendem a apresentar uma carga elevada de mutações. Isso aumenta o número de possíveis neoantigénios e, com ele, a possibilidade de encontrar alvos que o sistema imunitário consiga reconhecer. Em tumores com menos mutações ou com mecanismos diferentes de evasão imunitária, a seleção desses alvos pode ser mais difícil.
A Moderna e a Merck estão a estudar a intismeran nos cancros do pulmão, da bexiga, do rim e do pâncreas. Estes tumores não partilham o mesmo número ou padrão de mutações, e os neoantigénios disponíveis variam entre doenças e entre doentes.
A intismeran também não é uma vacina preventiva. Os participantes já tinham recebido um diagnóstico de melanoma e tinham sido operados. O tratamento foi administrado para tentar reduzir o risco de regresso de uma doença existente, não para impedir que uma pessoa saudável desenvolvesse cancro.
O ensaio não incluiu pessoas sem melanoma, doentes com formas iniciais de baixo risco, pessoas cujo tumor não pudesse ser completamente removido ou doentes com outros tipos de cancro. Os resultados pertencem à população efetivamente estudada.
Entre um resultado e uma mudança de tratamento
A intismeran continua a ser experimental. A combinação com Keytruda ainda não foi aprovada com base neste ensaio, e os resultados completos não foram apresentados à comunidade científica.
As autoridades reguladoras terão de examinar os dados sobre as recidivas, as metástases, a sobrevivência, a segurança e a qualidade de vida. Terão também de avaliar a consistência do fabrico, uma vez que o conteúdo da vacina muda de doente para doente.
Uma eventual aprovação abrirá outras dificuldades. Será necessário integrar a sequenciação do tumor, a escolha dos neoantigénios e o fabrico individual no intervalo entre a cirurgia e o tratamento adjuvante. O custo, a capacidade industrial e o acesso dos doentes dependerão de um processo que terá de recomeçar sempre que chegar uma nova amostra tumoral.
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