O Fármaco Que Duplicou a Sobrevivência no Cancro do Pâncreas
Atualizado: 27 de ago.
O novo fármaco duplicou a sobrevivência mediana de doentes com cancro do pâncreas metastático. Os resultados justificam a esperança e uma pergunta concreta em Portugal: o que farão o INFARMED, os IPO e a Fundação Champalimaud para tentar aproximá-lo dos doentes?
Cancro do pâncreas: há doentes sem tempo para esperar
O daraxonrasib não distingue perfeitamente uma célula cancerígena de uma célula saudável. Bloqueia a forma ativa das proteínas RAS em ambas. Pela lógica que orientou durante décadas a investigação nesta área, isso devia tornar o medicamento demasiado tóxico para ser usado. No ensaio que agora sustenta o pedido de aprovação nos Estados Unidos, aconteceu outra coisa: os doentes com cancro do pâncreas metastático viveram uma mediana de 13,2 meses, contra 6,7 meses com quimioterapia.
O fármaco atinge proteínas mutantes e normais, mas os tumores e os tecidos saudáveis não respondem da mesma maneira. As células cancerígenas permanecem bloqueadas ou morrem. Os tecidos normais sofrem e recuperam melhor. Ainda não se compreende por inteiro como se forma essa diferença.
Para quem tem a doença, isto não é uma discussão abstrata sobre uma prudência regulatória. Mais seis meses de sobrevivência mediana não são uma cura nem permitem prever o que acontecerá a cada doente. São meses que a quimioterapia não conseguiu dar. Quem acompanha um familiar ou um amigo com cancro do pâncreas sabe o que pode caber nesse tempo.
Uma proteína que ninguém sabia atacar
Durante décadas, a comunidade científica tratou a KRAS como um alvo fora de alcance. Descoberta no início dos anos 1980 como um dos genes cujas mutações impulsionam certos cancros, a proteína não apresentava as cavidades onde um medicamento convencional pudesse encaixar. A superfície parecia lisa. Entre os investigadores, tornou-se o exemplo clássico de uma proteína impossível de atingir com um fármaco.
Mais de 90% dos adenocarcinomas ductais do pâncreas apresentam mutações na família RAS, sobretudo na KRAS. A proteína que ajudava a explicar a doença era precisamente aquela que a farmacologia não conseguia bloquear.
Em 2013, o laboratório de Kevan Shokat identificou uma cavidade explorável numa forma mutante da KRAS. Surgiram depois os primeiros inibidores dirigidos a mutações específicas. Alcançavam apenas uma fração dos tumores e podiam perder eficácia quando o cancro encontrava outra forma de reativar a mesma via.
A Revolution Medicines procurou outra entrada. Desenvolveu uma espécie de cola molecular que se liga primeiro à ciclofilina A, uma proteína presente nas células. O conjunto prende-se depois à RAS na sua forma ativa e impede-a de transmitir o sinal que mantém a célula a proliferar.
O daraxonrasib pode atingir várias formas mutantes da RAS e também formas não mutadas. Chega, por isso, a uma população muito maior de doentes. A segurança preocupava os investigadores antes dos primeiros testes em seres humanos.
A escolha que devia ter falhado
A RAS participa no funcionamento e na renovação dos tecidos normais. Se fosse bloqueada em todo o organismo, o dano poderia crescer juntamente com o efeito contra o cancro.
Os estudos pré-clínicos com o RMC-7977, um composto relacionado com o daraxonrasib, não produziram esse resultado. Em modelos de cancro do pâncreas, os tumores entravam em apoptose e permaneciam sem proliferar. Nos tecidos normais analisados, a proliferação diminuía durante algum tempo e recuperava depois. A inibição foi mais potente e persistente nos tumores do que na pele e no cólon dos animais. Os resultados foram publicados na Nature em 2024.
As células tumorais parecem depender mais intensamente da sinalização produzida pela KRAS mutada. O composto também pode permanecer durante mais tempo no tumor. A quantidade de RAS ativa e de ciclofilina A varia entre os tecidos normais e os cancerígenos. Nenhum destes mecanismos explica sozinho o que se observou.
Nos estudos clínicos iniciais, foram frequentes as erupções cutâneas, a diarreia, as náuseas, a inflamação da boca, os vómitos e a fadiga. Cerca de 30% dos doentes tiveram acontecimentos adversos relacionados com o tratamento de grau 3 ou superior. O estudo de fases I e II foi publicado no New England Journal of Medicine.
O fármaco chega aos tecidos saudáveis. Falta perceber por que razão alguns suportam a interrupção da via RAS durante mais tempo do que o tumor, quanto varia essa resposta entre os doentes e o que acontecerá quando o tratamento for usado durante períodos mais longos ou em combinação com outros medicamentos.
Um resultado que atravessou o escrutínio
A 13 de abril de 2026, a Revolution Medicines anunciou os primeiros resultados do ensaio de fase III RASolute 302. A FDA recebeu o pedido para um protocolo norte-americano de acesso alargado a 28 de abril e autorizou-o dois dias depois. A comunidade científica ainda não dispunha da publicação integral do ensaio.
No final de maio, os resultados foram apresentados na reunião anual da American Society of Clinical Oncology, em Chicago, e publicados no New England Journal of Medicine.
O ensaio incluiu 500 doentes com adenocarcinoma ductal do pâncreas metastático que já tinham recebido uma linha de tratamento. Metade recebeu daraxonrasib; a outra metade, uma das opções de quimioterapia disponíveis.
A sobrevivência mediana foi de 13,2 meses com o novo medicamento e de 6,7 meses com a quimioterapia. O risco de morte foi 60% inferior. A sobrevivência sem progressão da doença também aumentou. Os doentes relataram uma deterioração mais tardia da dor, do estado geral de saúde e da qualidade de vida. O registo do ensaio identifica a publicação e os 500 participantes.
A publicação confirmou os números divulgados pela empresa. A 22 de julho, a FDA aceitou formalmente o pedido de aprovação do daraxonrasib para doentes com cancro do pâncreas metastático previamente tratados.
O medicamento recebeu a designação de terapia inovadora, o estatuto de medicamento órfão e foi incluído no programa-piloto Commissioner’s National Priority Voucher. Nenhuma destas decisões equivale a uma aprovação. Permitem que a avaliação decorra mais depressa. Na Europa, a Agência Europeia de Medicamentos começou a receber e a avaliar partes do processo antes da apresentação do pedido completo.
O acesso alargado foi autorizado quando a FDA conhecia os resultados, mas estes ainda não podiam ser examinados numa publicação científica. Um mês depois, já podiam. As perguntas que permanecem são outras: por quanto tempo durará o benefício, como surgirá a resistência e onde ficará a margem de segurança quando o medicamento passar do ensaio para uma população maior.
A esperança e o limite
O daraxonrasib não cura o cancro do pâncreas metastático. Nem todos os doentes respondem. Mesmo quando o tumor encolhe, pode voltar a crescer durante o tratamento. A experiência pré-clínica já encontrou mecanismos de resistência, e a investigação procura agora combinações capazes de os atrasar ou ultrapassar.
Uma sobrevivência mediana não determina quanto tempo viverá uma pessoa. Metade dos doentes viveu mais de 13,2 meses e metade viveu menos. Com a quimioterapia, essa fronteira ficou nos 6,7 meses. As alternativas de segunda linha raramente tinham produzido uma diferença desta dimensão.
Num cancro metastático com uma sobrevivência de cinco anos próxima dos 3%, esperar também produz um resultado. Parte dos doentes morrerá durante o tempo necessário para esclarecer as dúvidas que só uma utilização mais prolongada poderá resolver.
Os dados têm de permanecer acessíveis ao escrutínio, a toxicidade terá de ser vigiada e os doentes precisam de saber o que ainda é incerto. A oncologia começa muitas vezes a tratar antes de possuir a resposta final, porque essa resposta chega tarde para quem já está doente.
E Portugal?
O programa de acesso alargado autorizado pela FDA destina-se aos Estados Unidos. O registo público não apresenta centros portugueses e o ensaio RASolute 302 já não está a recrutar.
Quando um medicamento ou uma indicação ainda não está aprovado, um hospital português pode apresentar ao INFARMED um pedido de Autorização de Utilização Excecional para um doente específico. A Comissão de Farmácia e Terapêutica da instituição tem de avaliar o caso e fundamentar a inexistência de alternativa e a imprescindibilidade clínica do tratamento. O INFARMED descreve esse procedimento.
Antes disso, é preciso saber se a Revolution Medicines aceita fornecer o medicamento fora dos Estados Unidos. Os IPO de Lisboa, Porto e Coimbra, a Fundação Champalimaud e os hospitais que tratam estes doentes podem fazer essa pergunta. Podem também identificar quem corresponde à população estudada e avaliar se algum caso justifica um pedido excecional.
O contacto com a empresa pode não produzir acesso. Um pedido ao INFARMED pode ser recusado. Alguns doentes não terão condições clínicas ou não preencherão os critérios usados no ensaio. Ainda assim, não se sabe se uma via está fechada antes de os centros responsáveis a examinarem.
Os ensaios seguintes com daraxonrasib e outros inibidores de RAS também contam. Portugal não teve um centro no RASolute 302, apesar de o estudo ter recrutado em Espanha, França, Alemanha e Itália. Os grandes centros oncológicos portugueses podem procurar participar nas fases seguintes, em vez de receberem os resultados quando o recrutamento já terminou.
O INFARMED e o Governo têm aqui um trabalho que não depende da aprovação europeia. Podem pedir informação ao fabricante, acompanhar a avaliação faseada da Agência Europeia de Medicamentos e preparar uma resposta comum para os hospitais. Se a possibilidade de acesso surgir, os critérios clínicos e administrativos não deveriam começar a ser discutidos nessa altura.
O daraxonrasib foi estudado em adultos com doença metastática previamente tratada e em condições clínicas suficientemente estáveis para receber o fármaco.
Durante quarenta anos, a KRAS foi considerada impossível de atacar. Agora existe um ensaio aleatorizado em que a sobrevivência mediana duplicou. Persistem a toxicidade, a resistência e uma margem de segurança que não se compreende inteiramente.
Os centros portugueses não podem dispensar nenhuma etapa científica ou regulatória. Podem começar a percorrê-las. Para alguns doentes, a diferença entre essas duas atitudes será medida em tempo.
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